El receptor β3-adrenérgico humano ha sido blanco de estudios recientes debido a su potencial para modular diversos aspectos fisiológicos del organismo implicados en numerosas patologías como diabetes, hipertensión, vejiga hiperactiva, problemas cardíacos, depresión y cáncer, entre otros (Tabla 1). En este contexto nuestros esfuerzos están enfocados en el diseño, síntesis y evaluación biológica de nuevos compuestos heterocíclicos capaces de unirse al receptor β3-adrenérgico humano.
Tabla 1. Posible uso clínico de los ligandos β3-adrenérgicos
Dado que el receptor beta-3 no se encuentra cristalizado, hemos realizado extensos estudio basados en ligandos (3D-QSAR, CoMFA y CoMSIA), que nos han permitido generar un modelo farmacofórico que usamos como base para el diseño racional de nuestros compuestos (Figura 1).
Figura 1. Mapas de contorno alrededor de un derivado indol representativo del estudio: (a) mapa estérico; contorno verde indica regiones donde un sustituyente voluminoso es favorable para la actividad; contorno amarillo indica regiones donde un sustituyente pequeño favorece la actividad. (b) mapa electrostático; contorno azul indica regiones donde un sustituyente electropositivo favorece la actividad biológica; contorno rojo indica regiones donde un sustituyente electronegativo favorece la actividad biológica.
Las rutas de síntesis de los heterociclos propuestos por nuestro grupo siguen una ruta similar a la usada en la obtención de Mirabegrón, el único fármaco actualmente disponible que actúa en el receptor beta-3 indicado en el tratamiento de vejiga hiperactiva (Esquema 1).
Esquema 1. Síntesis de Mirabegrón. Reactivos y condiciones: (a) isopropanol, reflujo, 24h; (b) CDI, CH2Cl2, ta, 3h; (c) SnCl2•2H2O, 75 °C, 2h; (d) HATU, DIPEA, DMF, ta, 2h; (e) ac. 1N KOH, EtOH, 5h; EtOH-HCl, 0°C, 1h.
Laboratorio asociado
Laboratorio de Química Medicinal y Química Orgánica
Académicos
Dr. Jaime Mella-Raipán
56-032-2508067
Presentación Dr. Mella_Raipán
Investigadores Asociados
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